【深度】高明远教授团队重大进展：我国首个原创无机纳米1类新药“纳米氧化铁注射液”获国家药监局批准开展临床试验

论文简介：本文通过使用PEG修饰的超小纳米氧化铁（PUSIONP）作为T1对比剂，成功地实现了对微小HCC尤其是亚毫米级HCC的高灵敏度MRI诊断。值得注意的是，与普美显相比，PUSIONP具有更高的对比度和更好的肿瘤边界勾画能力，可以在更低的对比剂剂量下显示小至0.3 mm3的肝癌。具体而言，该研究分别从器官、组织、细胞和亚细胞水平，系统研究了PUSIONP的肿瘤-肝脏分布，揭示了PUSIONP非聚集形式的富集于各种细胞内体中。研究表明，PUSIONP在细胞内化后，主要被隔离在核内体中。肝实质和肿瘤细胞的不同摄取水平导致了不同的富集水平，造成肿瘤高信号和肝脏低信号，从而形成了极高的对比。结合体外实验和理论模拟，该研究还详细研究了纳米氧化铁弛豫特性对局部PUSIONP浓度的依赖性，揭示了肝脏和肿瘤细胞内体中不同纳米氧化铁的富集程度对肿瘤-肝脏对比度和肿瘤边界清晰度的关键作用。本论文第一作者为苏州大学的博士研究生周丹丹，苏州大学高明远教授、曾剑峰教授及中山大学附属第五医院张亚琴主任医师为该论文的共同通讯作者。

论文简介：心血管疾病治疗前后准确的影像学评估对于有效的临床干预和改善患者预后至关重要。然而，目前的成像方法在对比度和分辨率方面存在不足，在治疗过程的准确实时监测方面存在挑战。本文将PEG修饰的超小纳米氧化铁（PUSIONPs）对比剂引入磁共振血管造影（MRA），以新西兰兔为研究对象，系统比较了PUSIONPs在对比剂增强-MRA（CE-MRA）中的应用效果，并与Magnevist增强的CE-MRA、Ultravist增强的计算机断层扫描血管造影（CTA）以及时间飞跃-MRA（TOF-MRA）进行了对比，揭示PUSIONPs作为血池对比剂的独特优势。在此基础上，本文进一步构建了动脉血栓模型，并进行了溶栓治疗模拟，以评估PUSIONPs在溶栓过程监测中的应用潜力。此外，本文还将实验对象扩展到了比格犬和巴马小猪，以验证PUSIONPs 作为T1血池对比剂的有效性。研究结果表明，与其它几种方法比较，PUSIONPs增强的MRA血管对比度更好，血管边界更清晰，血管分辨率更高。此外，由于其纳米尺寸，与小分子对比剂（如Magnevist和Ultravist）相比，PUSIONPs显着延长了血液循环。这种延长的循环能够在单次注射对比剂后对兔模型进行长达4小时的溶栓治疗实时监测。苏州大学硕士研究生陆宽、博士研究生张茹茹为本文的共同第一作者，苏州大学高明远教授、曾剑峰教授及苏州大学附属第二医院的蔡武主任医师为该论文的共同通讯作者。

论文简介：该研究提出并验证了一种普适性的数学优化模型，用于自动优化对比增强磁共振血管成像（CE-MRA）中PEG修饰的超小纳米氧化铁（PUSIONP）浓度以及成像序列参数，以获得最佳的磁共振血管成像图像质量。该数学模型在3 T磁共振成像系统上通过体外和体内成像进行了评估，结果显示实验测量值与理论预测值高度一致，证明了数学模型在对比剂溶液和生理环境中的有效性。体内CE-MRA成像结果显示，PUSIONP实现了优于传统钆基对比剂（GBCAs）的信号增强效果。低剂量PUSIONP（0.03 mmol/kg和0.05 mmol/kg）获得的信号强度与高剂量钆对比剂（0.10 mmol/kg）相当；此外，低注射剂量（0.03 mmol/kg）的PUSIONP仍可提供长达2小时的血管增强。进一步通过药代动力学研究，获得了注射12小时内血液中PUSIONP的动态浓度，并利用该模型确定了不同浓度下的最佳成像参数，实现了成像过程中对序列参数的自适应调节，以获得最大的增强信号。体内成像结果还显示，相比于固定的翻转角（FA），浓度依赖的自适应参数（Ernst angle）可始终获得最佳的信号增强，这对于心血管疾病的精准诊断意义重大。苏州大学的博士研究生李藏、单善善副教授为本论文的共同第一作者，高明远教授、曾剑峰教授为该论文的共同通讯作者。

论文简介：本文系统探讨了PEG修饰的超小纳米氧化铁（PUSIONPs）在大鼠体内的代谢行为及其与铁稳态的关系。研究发现，PUSIONPs在体内的降解和转化显著受到铁稳态的调控：在缺铁状态下，PUSIONPs降解加快，释放的铁迅速用于血红蛋白合成；而在正常铁状态下，PUSIONPs降解后主要在肝脏储存并缓慢代谢。肝脏和脾脏因其功能差异，表现出不同的代谢速率：脾脏代谢快，主要用于铁回收；肝脏代谢慢，更偏重于储存。此外，PUSIONPs的代谢具有剂量依赖性，剂量越高，其降解越慢，铁的利用率降低。安全性研究表明，PUSIONPs在各剂量下均具有良好的生物相容性，与传统静脉铁剂铁蔗糖相比，PUSIONPs展现出更高的生物利用率和更有效的补铁效果。本研究系统揭示了PUSIONPs与机体铁代谢的动态调控机制，不仅为其临床安全应用奠定了理论基础，也为其在铁缺乏相关疾病中的临床应用提供实验支撑。

论文简介：本文以纳米氧化铁为研究对象，系统研究了其在血液中与蛋白质相互作用所形成的蛋白冠，并探究了其在脾脏器官中引起的生物效应。结果表明，磷酸化6-氨基己酸和羧基化葡聚糖修饰的纳米氧化铁在脾脏中促进了多种免疫细胞的增殖，且导致的差异基因主要富集在先天性免疫反应、免疫系统过程相关的途径，表明其引发了脾脏内较强的免疫反应。与之相比，PEG修饰的超小纳米氧化铁（PUSIONP）引起的免疫扰动较小，表明PUSIONP具有更低的免疫原性。进一步研究表明，纳米氧化铁诱导的脾脏扰动与其蛋白冠组分之间具有密切关系，调理素蛋白在纳米颗粒表面的高度富集会引起脾脏更强的免疫反应。上述研究为超小纳米氧化铁的临床安全应用奠定了理论基础。本论文第一作者为苏州大学的博士研究生陈灿，高明远教授、曾剑峰教授为该论文的共同通讯作者。

论文简介：本文针对纳米氧化铁的降解研究，搭建了纳米材料的连续流通溶解测试系统，在体外定量揭示了纳米氧化铁在模拟溶酶体环境中各种因素下（酸性环境，蛋白吸附，还原剂，螯合剂）的降解动力学，监测了纳米氧化铁在降解后的物理特性变化，探究了溶解机制中发挥关键作用的特定成分及其作用机制。研究结果可对纳米颗粒的体内风险评估、代谢命运推断提供参考，为更安全、更高效的发挥医用纳米材料的生物功能提供理论支撑。本论文第一作者为苏州大学的硕士研究生杨哲，高明远教授、曾剑峰教授为该论文的共同通讯作者。

论文简介：本文探究了控制纳米氧化铁弛豫性能的机制，系统对比了具有相同尺寸，形状和表面修饰的纳米氧化铁，发现Fe2+离子含量、氧空位和弛豫特性之间存在很强的相关性。基于这一结果，研究通过对反应体系的优化，调控Fe2+离子含量，成功获得了纵向弛豫率达9.0 mM-1·s-1、横向弛豫率达28.5 mM-1·s-1的超小纳米氧化铁。以上结果揭示了纳米氧化铁弛豫性能的调控机制，突出了Fe2+在纳米氧化铁弛豫性能中的关键作用，提出了一种改善氧化铁纳米颗粒弛豫性能的措施，为高性能纳米氧化铁MRI对比剂的开发提供了新的思路。本论文第一作者为苏州大学的博士研究生王四霞，高明远教授、曾剑峰教授为该论文的共同通讯作者。

论文简介：本文基于纳米氧化铁设计了一个具有肾脏靶向、且具有快速肾清除，能够抗炎缓解肾损伤的纳米探针，为临床治疗肾损伤提供新的策略和方法。具体利用NMN修饰超小纳米氧化铁，修饰之后的纳米探针可通过烟酰胺核苷激酶1受体进入肾小管上皮细胞；在进入肾小管上皮细胞后，NMN会被细胞内的其他含有磷酸基团的分子置换下来，并转化为NAD+，至此实现药物的精准靶向递送。实验结果表明该探针可高效逆转缺血再灌注引起的急性肾损伤。深入研究发现，除了NMN引发的抗炎效果，纳米氧化铁本身也在受损肾脏的恢复中，通过补铁起着非常重要的治疗作用，有望进一步拓展纳米氧化铁的应用领域。苏州大学的段瑞雪副教授、硕士研究生李月萍为本论文的共同第一作者，高明远教授、曾剑峰教授、段瑞雪副教授为该论文的共同通讯作者。

论文简介：鼻内给药作为一种非常有前途的无创给药方式，能够绕过血脑屏障（BBB）将药物递送到大脑，在中枢神经系统疾病治疗方面引起了广泛研究。以纳米颗粒为载体经鼻给药后显示出积极的治疗效果，但纳米颗粒进入中枢神经系统的传递通路及传递效率尚不清楚。针对这一问题，本文利用PEG修饰的超小纳米氧化铁为模型，利用磁共振成像高空间分辨率的优点研究了纳米颗粒鼻内给药后进入中枢神经系统的途径，发现纳米氧化铁可以进入大脑并分布在不同区域，并且表现出时间依赖性的信号变化趋势。进一步，通过将Cy5.5共价偶联到纳米氧化铁表面，利用荧光成像和荧光显微镜进一步揭示了纳米氧化铁在组织水平上的分布。结果表明，纳米氧化铁一方面沿嗅神经束进入大脑；另一方面沿三叉神经的神经束膜和神经外膜到达脑桥进而传递到大脑。另外，研究发现脑脊液循环在纳米氧化铁实现全脑循环中起着重要作用，沿神经周围间隙传递的纳米氧化铁最终将进入脑脊液参与全脑循环并逐渐向脑实质扩散。定量研究结果表明，纳米氧化铁在鼻腔给药后1 h在大脑内的浓度达到峰值，递送效率为3.78%。此外，研究中还发现，当纳米氧化铁在全脑循环时，除了在与脑脊液相邻的软脑膜和蛛网膜上有信号分布，硬脑膜上也有分布，其定量结果显示脑内信号降低时硬脑膜信号强度增加，预示脑内信号的时间依赖性降低可能与纳米氧化铁通过脑脊液外排有关。上述工作以纳米氧化铁为模型，揭示了纳米颗粒经鼻给药后递送到中枢神经系统的途径，为促进纳米颗粒通过鼻内给药治疗各种中枢神经系统疾病的研究和应用奠定了基础。本论文的第一作者为苏州大学的博士研究生寇丹丹，高明远教授、曾剑峰教授为该论文的共同通讯作者。

高明远教授简介：

高明远，苏州大学特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者（2002），973首席科学家（2011），科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人（2020），国家万人计划创新领军人才（2020），现任苏州大学生命科学学院院长，放射医学与辐射防护国家重点实验室副主任。1995年毕业于吉林大学并获得博士学位，1996年获得德国洪堡奖学金，2001年入选中科院“百人计划”，2002年入选德国CIM人才回归计划，2002年获国家杰出青年基金，2005年获得“百人计划”终期评估优秀奖，2006年起享受国务院政府津贴。先后主持及参与国家级科研项目20多项和省部级科研项目10多项，包括主持国家重点研发计划重点专项项目1项、国家重点基础研究发展计划（973计划）项目1项、863项目2项、基金委杰出青年基金项目1项、基金委医学部重大项目子课题1项、基金委医学部重点项目2项、基金委重大国际合作项目2项（化学部和医学部）。截止目前，共发表学术论文270多篇，累积引用27000多次。申请发明专利30多项，20项已获授权（8项已转让），其中包括2项美国专利。撰写中英文专著3章1部。组织境内外学术会议10多次，应邀参加学术会议做特邀及邀请报告200多次。（http://www.gaomingyuan.com/）

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